Les tumeurs avec un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou une instabilité des microsatellites (MSI) sont généralement caractérisé par une instabilité génomique et hyper mutabilité due à une défaillance de la réparation des erreurs produites au cours de la réplication de l’ADN.

Cette instabilité génomique ou appelé plus couramment phénotype MSI /dMMR a étè associée à un bénéfice en survie sans progression et en qualité de vie à l’immunothérapie, pour certain sous types tumoraux.

A ce jour, le cancer colorectal et le cancer de l’endomètre métastatique dMMR/MSI sont les deux cancers pour lesquels l’immunothérapie (pembrolizumab et dostarlimab), a fait l’épreuve d’efficacité  comparativement à la chimiothérapie et leur utilisation à été approuvée  dans cette indication.

Pour les autres tumeurs dMMR/MSI localement avancées ou métastatique les données sur le meilleur traitement en première ligne : immunothérapie versus traitement standard reste insuffisantes.

Objectif principal :
Evaluer l'efficacité de l’immunothérapie, le dostarlimab, en tant que traitement de première ligne du cancer dMMR/MSI localement avancé ou par rapport au traitement standard, la chimiothérapie.

Objectifs secondaires :
Evaluer dans les 2 bras :

•  la réponse au traitement, la survie globale, la sécurité des traitements ainsi que la qualité de vie.
•  l'efficacité du dostarlimab chez certains patients n’ayant pas répondu à la chimiothérapie standard et qui recevront en 2ème ligne de traitement le dostarlimab, à condition qu’ils soient éligibles.

Design de l’essai :
Les patients éligibles seront randomisés en deux groupes
Il s’agit d’une randomisation 1 : 1 avec une chance de 50 % d’être dans le bras immunothérapie comme premier traitement.
A noter que tous les malades de l’étude vont   avoir la possibilité d’être exposés au traitement expérimental (immunothérapie)-Dostarlimab

• Un groupe expérimental recevant le dostarlimab par voie intraveineuse à une dose de 500 mg toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivi de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants ;
• Un groupe contrôle recevant la chimiothérapie conformément aux soins standards.
• Le/la patient(e) dont la maladie progresse sous chimiothérapie aura la possibilité de recevoir le traitement expérimental dostarlimab après une période de 28 jours s’il/elle est éligible.
• Tous les patients inclus dans l’étude seront traités jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à leur retrait de l’étude pour quelle que soit la raison. La durée totale de la participation à cet essai dépendra du groupe de traitement auquel le/la patient(e) sera assigné(e). Cette durée ne dépassera pas 60 mois après le tirage au sort du traitement incluant une durée maximale de traitement de 24 mois notamment pour le dostarlimab et un suivi entre 12 et 36 mois maximum.

Interventions :
 Après signature du consentement, les patients entreront dans la période de pré-inclusion (au maximum 28 jours avant le début du traitement) au cours de laquelle tous les examens nécessaires pour évaluer leur éligibilité seront réalisés, y compris le statut dMMR/MSI, la collecte de données démographiques, l'évaluation de la tumeur, ainsi que les évaluations cliniques et biologiques.

Les patients seront ensuite randomisés pour recevoir le traitement qui leur sera alloué.

Pour recevoir son traitement, le/la patient(e) devra se rendra à l’hôpital. A chaque visite des examens médicaux seront réalisés avant l’administration du traitement pour vérifier son état de santé général ainsi que sa tolérance au traitement. Une évaluation radiologique de la maladie sera effectuée toutes les 6 semaines, pendant la première année de traitement puis toutes les 12 semaines pendant la deuxième année de traitement.

Après l’arrêt du traitement, les patients seront suivis à l’hôpital toutes les 16 semaines jusqu’à la fin de l’essai. Les procédures utilisées lors de cet essai sont généralement pratiquées dans la prise en charge courante des patients atteints d’un cancer localement avancé ou métastatique (prises de sang, scanner, électrocardiogramme...). Par ailleurs, des informations seront collectées au moyen d’un questionnaire portant sur la qualité de vie du /de la patient(e).