Développement et fonctions des cellules myéloïdes : généralités
Cette équipe est rattachée à l’U1015 - Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer
L’équipe de recherche se concentre sur la compréhension du rôle des macrophages dans les tumeurs, en particulier comment leur diversité et leur fonction influencent la progression du cancer. Leur objectif est de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer l’efficacité des traitements, notamment les immunothérapies, et ainsi offrir de meilleures chances de guérison, notamment pour les patients qui ne répondent pas aux traitements actuels.
Les tumeurs sont des écosystèmes complexes où coexistent des cellules tumorales, des populations stromales et diverses cellules immunitaires, dont les macrophages associés aux tumeurs (TAMs). Ces macrophages jouent un rôle crucial dans le microenvironnement tumoral (TME), en favorisant des processus pro-tumoraux tels que l'inflammation chronique, l'angiogenèse et la suppression des réponses immunitaires antitumorales. Bien que les thérapies immunitaires ciblant les inhibiteurs de points de contrôle, comme le PD-1, aient montré des succès, leur efficacité reste limitée à une fraction des patients. Les TAMs, exprimant PD-L1 et PD-1, sont ciblées dans les approches actuelles, mais les résultats cliniques sont encore insuffisants pour valider leur rôle thérapeutique.
Une des raisons de cet échec potentiel réside dans l'hétérogénéité des TAMs, qui proviennent de différentes sources ontogénétiques (embryonnaires ou monocytiques) et présentent des profils fonctionnels variés selon leur durée de présence dans le tissu tumoral. Les TAMs de longue date, en contact prolongé avec la tumeur, peuvent adopter un phénotype distinct des macrophages récemment recrutés. Ces populations différenciées présentent des signatures transcriptionnelles et épigénétiques spécifiques, influencées par les facteurs locaux du TME.
Notre projet de recherche propose d'explorer cette diversité myéloïde dans les cancers en combinant des modèles murins transgéniques spécifiques permettant de suivre la dynamique des TAMs en fonction de leur origine ontogénique et du temps passé dans le tissu tumoral. Cette approche sera couplée à une cartographie approfondie des TAMs dans des cohortes humaines, en intégrant des données transcriptomiques, protéomiques et épigénétiques, pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Enfin, l’utilisation de modèles 3D d’organoïdes tumoraux et de macrophages dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) permettra de mieux comprendre le rôle des TAMs dans les cancers pédiatriques et de tester des stratégies thérapeutiques ciblées.
